O desenvolvimento de um novo medicamento está entre os empreendimentos científicos e tecnológicos mais complexos. Transformar uma hipótese sobre uma doença em um produto capaz de beneficiar pacientes exige mais do que identificar uma molécula biologicamente ativa.
É necessário demonstrar progressivamente sua atividade farmacológica, propriedades adequadas para o desenvolvimento. Além da segurança e capacidade de produzir benefício clínico.
Essa trajetória integra química medicinal, biologia molecular e celular, farmacologia, toxicologia, farmacocinética, formulação, escalonamento. E ainda são necessárias etapas como a pesquisa clínica e as exigências regulatórias.
Dois tipos de pesquisa, uma única trajetória
Pesquisa não clínica e clínica não são etapas independentes, mas partes de uma única cadeia de desenvolvimento. Nessa cadeia, os conhecimentos obtidos em cada fase orientam e podem modificar as decisões das etapas seguintes. Cientificamente, fazem parte de um contínuo.
Antes da exposição humana, a pesquisa não clínica procura responder questões essenciais como: a molécula funciona? Qual é seu mecanismo de ação? Qual é a relação dose–efeito? Como é absorvida, distribuída, metabolizada e eliminada? Qual é sua exposição sistêmica? Quais são seus efeitos desejáveis e indesejáveis? Quais são seus limites de segurança?
A seleção do candidato começa muito antes dos estudos toxicológicos regulatórios. É necessário validar o alvo, desenvolver ensaios confiáveis, identificar moléculas ativas (hits), transformá-los em moléculas líderes (leads). E mais: otimizar suas características por química medicinal e relações estrutura–atividade (candidato a medicamento).
E também as propriedades absorção, distribuição, metabolismo e excreção (na sigla em inglês, ADME) são fundamentais. Uma molécula muito potente in vitro pode ser inadequada como medicamento por apresentar baixa solubilidade ou biodisponibilidade (absorção). Outros problemas podem aparecer: metabolismo rápido, dificuldade de alcançar o tecido-alvo ou formação de metabólitos indesejáveis.
E a transição para a clínica é um dos momentos mais delicados e desafiadores do processo. Antes de administrar uma nova molécula a seres humanos, é necessário construir um conjunto coerente de informações farmacológicas, farmacocinéticas e toxicológicas. E é necessário e seguir as determinações da Anvisa, FDA e EMA
As boas práticas de laboratório estabelecem requisitos para planejamento, execução, monitoramento, registro, relato e arquivamento dos estudos não clínicos de segurança. Esses estudos integram farmacologia, toxicologia e toxicocinética, relacionando dose e exposição nos diferentes modelos.
O objetivo não é demonstrar que o medicamento será seguro no ser humano. Isso somente a experiência clínica pode estabelecer.
O objetivo é reduzir o risco da primeira exposição humana. E além disso, fornecer base científica para a escolha da dose inicial e o monitoramento dos participantes.
A fase clínica I, geralmente realizada em voluntários sadios, procura caracterizar tolerabilidade, farmacocinética, efeitos farmacológicos e, quando possível, relações dose–resposta.
Essa etapa não começa do zero. É continuação direta dos estudos não clínicos. Dados de eficácia, segurança, farmacocinética e toxicocinética obtidos em animais são imprescindíveis para interpretar os dados humanos
E os mecanismos moleculares e biomarcadores identificados experimentalmente podem ser avaliados clinicamente. Eventos observados na clínica também podem eventualmente, levar a novos estudos não clínicos.
A fase II desloca o foco para pacientes. E busca demonstrar preliminarmente a eficácia e definir a dose.
Na fase III, busca-se ampliar o número de participantes e confirmar eficácia e segurança em condições próximas da utilização clínica.
E essa retroalimentação caracteriza a medicina translacional: do laboratório para o paciente e do paciente de volta ao laboratório.
A elevada taxa de insucesso mostra que tradução entre essas etapas continua sendo um dos maiores desafios da inovação farmacêutica.
Desafio brasileiro
O Brasil dispõe de competência científica, biodiversidade, universidades, institutos de pesquisa, hospitais e empresas farmacêuticas capazes de atuar em diferentes etapas do desenvolvimento de um novo medicamento.
O ambiente regulatório brasileiro avançou. A Lei nº 14.874/2024 modernizou o marco da pesquisa clínica.
A lei nº 338/2024 estabeleceu procedimentos otimizados. E inclui avaliação baseada em risco e complexidade. A RDC nº 945/2024 promoveu maior alinhamento às diretrizes internacionais de Boas Práticas Clínicas do ICH.
O principal desafio é integrar essas competências em uma cadeia contínua. E que seja capaz de transformar milhares de publicações científicas em produtos inovadores para a sociedade.
Mas persistem lacunas entre descoberta científica, validação de alvos, química medicinal, otimização de candidatos, estudos não clínicos regulatórios, desenvolvimento farmacêutico, para finalmente realizar a pesquisa clínica.
Outro gargalo é a limitada disponibilidade de centros aprovados pela Anvisa para realizar estudos de fase clínica em voluntários sadios. O país, contudo, possui hospitais qualificados para ensaios clínicos, sobretudo nas fases mais avançadas.
É necessário criar uma política de Estado para apoiar a inovação em saúde. É necessário aproximar academia, institutos de ciência e tecnologia, hospitais e indústria.
E construir estruturas capazes de levar descobertas até a prova de conceito em humanos. Faltam recursos humanos em toda a cadeia de desenvolvimento. São necessários esforços na formação de pessoal especializado.
E o desafio é transformar esses avanços em capacidade efetiva e integrada de desenvolvimento de produtos inovadores.
Isso requer políticas públicas de longo prazo, financiamento contínuo, infraestrutura especializada. E a formação de profissionais em toda a cadeia e maior articulação entre universidades, instituições de pesquisa, hospitais e empresas são fundamentais.
O desenvolvimento de medicamentos não pode ser tratado como sucessão de projetos independentes. É uma cadeia única e contínua. Cada etapa depende dos conhecimentos e resultados da anterior. E separar a pesquisa não clínica da clínica cria uma ruptura justamente quando o conhecimento científico precisa ser traduzido em benefício para o paciente.
De Paul Ehrlich aos medicamentos modernos
Acredito na importância de se resgatar a história para refletir sobre o futuro. A história moderna do desenvolvimento de medicamentos está ligada à evolução da farmacologia e à compreensão das interações seletivas entre substâncias químicas e o organismo.
No século XX, Paul Ehrlich e John Newport Langley contribuíram para consolidar o conceito de receptores como estruturas capazes de reconhecer seletivamente determinadas substâncias.
Essa concepção levou à célebre ideia da “bala mágica”: uma substância capaz de atingir seletivamente o agente causador da doença, preservando o organismo.
Sua experiência mais emblemática foi o desenvolvimento do composto 606. Posteriormente, este foi denominado Salvarsan ou arsfenamina, após a avaliação de centenas de compostos arsenicais. O composto mostrou atividade contra Treponema pallidum em animais infectados e depois foi utilizado em pacientes com sífilis.
A importância dessa experiência ultrapassa a descoberta de um medicamento. E Ehrlich introduziu uma forma racional de pensar a descoberta de fármacos. Identificar um mecanismo biológico, buscar uma interação seletiva e testar sistematicamente diferentes substâncias.
Por essa descoberta, recebeu o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia de 1908.
Uma cadeia longa, cara e de elevado risco
O desenvolvimento de um medicamento inovador é longo, exige equipe multidisciplinar, é caro e sujeito a elevada taxa de insucesso.
A complexidade aumenta com a necessidade de integrar diferentes áreas e cumprir rigorosos requisitos regulatórios. E o desenvolvimento tornou-se global, com estudos, produção de insumos, ensaios e registros realizados, muitas vezes, em diferentes países.
Para atingir esses objetivos, a harmonização internacional tornou-se estratégica. O International Council for Harmonisation (ICH) reúne autoridades regulatórias e indústria para desenvolver requisitos técnicos harmonizados para medicamentos seguros, eficazes e de qualidade.
Política pública de longo prazo
Em conclusão, o Brasil já possui parte importante das competências necessárias ao desenvolvimento de medicamentos inovadores. O desafio é integrar e completar essa cadeia com uma política de Estado de longo prazo.
Além disso, necessitamos de financiamento contínuo, participação efetiva da indústria e coordenação entre os diferentes atores.
Mais do que financiar projetos isolados, é necessário apoiar programas completos. Programas capazes de conduzir candidatos promissores da descoberta e otimização à pesquisa não clínica, aos ensaios clínicos e à aprovação regulatória.
Somente assim o conhecimento científico produzido no país poderá ser convertido, de forma sistemática, em medicamentos inovadores. E transformados em benefícios concretos para a população.
João Batista Calixto presta consultoria científica, recebe financiamento público para pesquisa e inovação do Governo Federal (CNPq, Ministerio da Saúde, MCTI, CNPq, FINEP e CAPES) e da Fundação de Apoio a Pesquisa do Estado de Santa Catarina (FAPESC).